La recherche

La recherche sur la SMA1 est active et dynamique
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Depuis quelques semaines, un traitement semble permettre de ralentir les effets de l’amyotrophie spinale de type 1.

La recherche active et dynamique d'un traitement poursuit à l’échelle de la France, de l’Europe ou même du monde.

 

Depuis près de 20 ans, les scientifiques poursuivent leur étude de la maladie et réalisent des essais de thérapies...

Ces efforts considérables doivent être poursuivis et soutenus dans l'espoir de pouvoir un jour guérir les bébés atteints d'ASI 1. C'est en effet l'unique espoir des familles frappées par cette maladie.

N'oubliez  donc pas que la recherche a besoin de nous tous  pour continuer !

 

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Les objectifs de la recherche

La recherche scientifique a de nombreux objectifs
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La recherche sur la SMA a plusieurs objectifs :

  • Connaître intégralement la maladie : malgré de nombreux travaux déjà réalisés, l’histoire naturelle de la maladie est encore méconnue notamment les variations individuelles des malades SMA surtout au niveau de l’évolution des difficultés motrices, ainsi que la sélectivité de la destruction des motoneurones
  • Comprendre la fonction exacte de la protéine SMN et les mécanismes en jeu dans la maladie.
  • Améliorer la qualité de vie des patients et limiter notamment les complications respiratoires.
  • Rechercher et identifier un jour un traitement efficace

Repères historiques

  • 1891 : Premières descriptions de l’amyotrophie spinale de type 1 par G. Werdnig, pédiatre autrichien et J. Hoffmann, neurologue allemand.
  • 1945 : Eric Kugelberg et Lisa Welander, deux médecins suédois, décrivent les formes moins sévères des SMA type 2 et type 3.
  • 1988 : « Plaidoyer SMA par des familles », rédaction d'un appel à la recherche et à la prise en charge de la SMA.
  • 1990 : Localisation sur le chromosome 5, de l'anomalie génétique causant la SMA.
  • 1991 : Premier diagnostic prénatal dans la SMA.
  • 1995 : Judith Melki et son équipe de l’Hôpital Necker ont identifié le gène SMN.
  • 1997 : Caractérisation de la protéine SMN, notamment par G.Dreyfuss (USA) et premiers travaux sur sa fonction.
  • 2000 : 1er test génétique pour porteur et apparenté.
  • 2002 : Premiers essais issus de la connaissance des gènes pour la SMA.
  • 2003 : Colloque SMA, à Evry, organisé par l'AFM-Téléthon.
  • 2005 : Début des travaux en thérapie génique SMA.
  • 2006 : Création de SMA-Europe qui réunit 7 associations (Allemagne, France, Espagne, Italie, Pays-Bas, Royaume-Uni) pour coordonner et regrouper les efforts de recherche et les moyens pour les mettre en œuvre.
  • 2008 : 1er appel à projet annuel du SMA Europe.
  • 2015 (juin) : début de l'essai Ionis-Biogen ENDEAR en France (essai clinique international de phase III)

En ce moment : le monde l'amyotrophie spinale est dans une période d’investissement, à la fois financière et intellectuelle. Les équipes de recherche de part et d’autre de l’Atlantique se sont également rapprochées pour travailler ensemble.

Point sur les avancées de 2016

Février 2016 : I-Motion, une plateforme unique destinée aux essais cliniques pour les enfants

Cette plateforme d'essais cliniques pédiatriques dédiée aux maladies neuromusculaires a été créée par l'AFM-téléthon, l'AP-HP, l'Institut de Myologie et l'Université Pierre et Marie Curie. Située à l'Hôpital Trousseau, à Paris, I-Motion mène 22 essais et études cliniques (essais de médicaments innovants, de molécules plus classiques, études observationnelles...)

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Juin 2016 : XXe Congrès Annuel International de l'Association Families of SMA

Ce congrès a réuni l'ensemble de la communauté scientifique qui travaille sur l'amyotrophie spinale ainsi que les familles de malades. La prochaine édition se tiendra à Anaheim (Californie), à l'Hôtel Disneyland, du 16 au 19 juin.  

Août 2016 : Premiers résultats concluant de l'essai ENDEAR

              Biogen engage les démarches nécessaires à une Autorisation de mise sur le marché. L'accès au médicament est envisageable via une Autorisation temporaire d'utilisation (ATU) demandée par le neuropédiatre.

 

11 novembre 2016 : la Communauté SMA (associations de patients cliniciens, chercheurs, industriels) ont présenter à l'Agence Européenne du Médicament, à Londres l'amyotrophie spinale et ont travaillé sur les conditions de mise sur le marché des futures traitements. ECLAS était invitée par SMA Europe et l'AFM-Téléthon

 

Décembre 2016 : la FDA (instance réglementaire américaine) approuce la mise sur le marché de Spinraza TM (Nusinersen) pour tous les types

Structures clés en matière de recherche

L'AFM-Téléthon : L’Association Française contre les myopathies a été en 1958 par une poignée de parents révoltés contre l’impuissance de la médecine et de la science face aux maladies neuromusculaires qui touchent leurs enfants. C'est une association pionnière en termes d'Innovation scientifique, médicale, sociale et technologique. Elle œuvre depuis bientôt 60 ans dans la recherche et l’amélioration du quotidien des malades.

Au-delà du soutien apporté à la prise en charge des familles, et afin d'accélérer la mise au point de traitements pour les maladies rares, l’AFM-Téléthon a créé ses propres laboratoires de recherche, seule ou en partenariat avec la recherche publique. 

L’AFM-Téléthon est également une association de malades en capacité de produire ses propres médicaments à travers son laboratoire Généthon Bioprod, qui a reçu le statut d’établissement pharmaceutique en 2013

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Généthon : créé par l’AFM en 1990, il rassemble aujourd'hui 290 collaborateurs. Il est l’un des leaders mondiaux de la thérapie génique des maladies rares, de la recherche au développement clinique, jusqu’à la production de médicaments.

Généthon développe des thérapies pour les maladies rares, notamment les maladies neuromusculaires.

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L'institut de Myologie : créé en 1996 sous l’impulsion de l’AFM, l’Institut de Myologie est situé à Paris au cœur de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Avec ses 250 collaborateurs, l’institut de Myologie est un centre d’expertise international pour la recherche, les soins et l’enseignement sur le muscle et ses maladies.

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L'institut Imagine : créé en 2007, c'est un lieu unique de recherche et de soins situé dans les locaux de l'Hôpital Necker à Paris et dont l'objectif est de mieux comprendre les maladies pour mieux les soigner.

4 missions : soutenir et valoriser la recherche au service des patients, diagnostiquer et soigner les malades, développer la formation et valoriser les découvertes.

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 essais/i-motion/

I-Motion : ouverte en 2015, c'est la première plateforme d'essais cliniques pédiatriques dédiée aux maladies neuromusculaires. Elle a été créée par l'AFM-téléthon, l'AP-HP, l'Institut de Myologie et l'Université Pierre et Marie Curie. Située à l'Hôpital Trousseau, à Paris, I-Motion compte une consultation neuromusculaire et un laboratoire de recherche clinique qui mène les essais cliniques.

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Essai clinique ENDEAR

L'essai Biogen ENDEAR est un essai clinique international de phase 3 réalisé chez 11 nourrissons atteints d'ASI 1, âgés de 7 mois maximum au moment du lancement du test.

Son objectif : cet essai vise à évaluer l'efficacité clinique et la tolérance de l'administration dans le liquide céphalo-rachidien (administration intrathécale) du nusinersen (appelé anciennement Ionis-SMNRX ou Isis-SMNRX). Le nusinersen est un oligonucléotide antisens, qui a été développé par IONIS Pharmaceuticals (anciennement ISIS Pharmaceuticals). Il a pour but d'augmenter la production de protéine SMN fonctionnelle en agissant sur la maturation du gêne SMN2.

Les essais cliniques de phase 3 sont les derniers essais menés par les laboratoires pharmaceutiques pour l'obtention d'une autorisation de commercialisation du médicament. Il fait suite aux résultats encourageants d'un essai de phase II, réalisé aux Etats-Unis sur 20 nourrissons en 2014.

L'investigateur principal de l'essai en France est le Dr L. Servais de l'Institut de Myologie, à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris. Les participants sont suivis à l'Institut I-Motion (Hôpital Trousseau).

 

Comme bien souvent dans les études cliniques, cet essai est :

  • une étude randomisée : un tirage au sort détermine quel participant est traité (2/3 des patients) et quel participant recevra la procédure factice (placebo sur 1/3 des participants)
  • une étude en double aveugle : ni le médecin investigateur, ni la famille ne savent si le nourrisson a reçu l'injection intrathécale ou la procédure factice

 

En août 2016, les premiers résultats intermédiaires sont positifs. Ils mettent en évidence chez les nourrissons traités par nusinersen une amélioration statistiquement significative de la fonction motrice par rapport à celle des nourrissons sous placebo.

 

Eclas se réjouit des résultats très encourageants de l'essai clinique sur la sma1 et des suites qui devraient y être données. En réponse à nos questions, Biogen a confirmé qu'ils allaient engager les démarches réglementaires nécessaires à une autorisation de mise sur le marché et qu'un accès au médicament sera envisageable via une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) demandée par le neuropédiatre. Eclas suit de près ce dossier et vous tiendra informés. 

 

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Bilan des travaux de recherche

Chaque année, un congrès mondial est organisé par la très active association américaine CURE SMA anciennement « Families of SMA ». Il réunit l’ensemble de la communauté scientifique qui travaille sur les amyotrophies spinales ainsi que les familles de malades pour faire ensemble le bilan des travaux de recherche.

 

DEVELOPPEMENT D'OUTILS POUR LA RECHERCHE : Evoqué au congrès de 2013, les ASI existent très peu chez l'animal. Seul l’homme dispose de plus d’un gène SMN (SMN1 et SMN2). Afin de pouvoir réaliser des travaux de recherche, des modèles animaux reproduisant les caractéristiques de la maladie ont été créés en laboratoire chez les rongeurs (souris), les insectes (drosophiles) et les poissons. Les chercheurs les utilisent, par le biais d’expériences dites de transgénèse, pour étudier les rôles des gènes SMN1 et SMN2 et surtout pour essayer de compenser l’absence du gène SMN1 en augmentant la quantité de protéine SMN produite à partir du gène.

 

COMPREHENSION DES FACTEURS GENETIQUES modificateurs à l'origine des différents types d'amyotrophie spinale : les variations individuelles dans l'évolution des difficultés motrices sont grandes et ne sont pas totalement expliquées au niveau moléculaire. Des projets sont réalisés pour comprendre les facteurs génétiques mais aussi l’implication d’autres facteurs comme l’environnement.

  • Travailler sur les pistes thérapeutiques : la revue Cochrane*, publiée en décembre 2011, portant sur les essais cliniques dans l'ASI de type I, avait conclu à l'absence de médicament ayant prouvé une efficacité significative. Pour autant, de nombreuses pistes thérapeutiques sont explorées : le transfert du gène SMN1, la modification de l’ARN messager de SMN2 ou l'action sur les voies de signalisation anormales dans l'ASI, ne sont encore étudiées que dans des modèles cellulaires et/ou animaux (stade préclinique). D'autres pistes, comme l'augmentation de la production de la protéine SMN ou la protection de motoneurone sont en cours d'évaluation chez l'homme.
     (*elle a pour but d'identifier quelles pratiques de soins sont efficaces, celles qui ne marchent pas et celles qui éventuellement sont néfastes. Elle repose sur une compilation et une analyse exhaustive de la littérature médicale et scientifique sur un sujet donné.)
  • La thérapie génique : elle consiste à apporter dans les cellules, au sein des motoneurones malades un gène « médicament » grâce à un transporteur (vecteur). Cette méthode est récente car les motoneurones ne sont que depuis peu devenus accessibles à la thérapie génétique. L’idée de cette thérapie est de pallier le déficit en protéine SMN. Dans ce domaine, plusieurs essais thérapeutiques sont en cours.
>>> Pour en savoir plus, voir le site de l'AFM.
  • Ces thérapies géniques et cellulaires représentent un réel espoir. En 2010, une équipe française de l’Institut de Myologie (Paris) soutenue par l' AFM-Téléthon a transféré des vecteurs viraux AAV portant une séquence SMN1 humaine « optimisée » dans des souris atteintes d'ASI sévère âgées de 1 jour. A la suite d’une seule injection intraveineuse, ce traitement de thérapie génique a considérablement amélioré l’espérance de vie de ces souris, laquelle est passée de 13 jours à 200 jours. Il empêche également la mort des motoneurones, corrige complètement la fonction motrice et réduit la perte de poids des rongeurs traités.

Deux autres sujets animent actuellement les débats en matière de SMA, essentiellement aux États-Unis :

  • Le dépistage systématique : de plus en plus de cliniciens et d’associations militent pour un dépistage systématique à la naissance des enfants porteurs d’une délétion homozygote de SMN1. Il s’agit de pouvoir proposer des solutions thérapeutiques très précoces à un stade où peu des motoneurones ont disparu. Trois expériences de dépistage à grande échelle ont été réalisées en Israël, aux États-Unis et à Taiwan.
  • La prise en charge médicale des enfants atteints de SMA de type I, notamment au niveau respiratoire. Beaucoup de spécialistes américains, à la différence de leurs homologues européens, ont de plus en plus tendance à anticiper très tôt les difficultés à venir liées à la maladie. Certains d’entre eux n’hésitent plus à proposer une ventilation assistée à un très jeune âge (avec des méthodes non invasives, type ventilation nocturne par voie nasale) ainsi qu’une intervention chirurgicale pour lutter contre le reflux gastro-oesophagien (intervention de type de Nissen).

Plus d'informations sur les dernières avancées :

www.curesma.org  rubrique dernières avancées 

Sur la Gene Therapy Stops : www.curesma.org

Sur les nouveaux traitements : www.curesma.org ou www.spinalmuscularatrophy.info ou www.spinalmuscularatrophy.info
Sur AveXis Receives Orphan Drug Status From the US Food and Drug Administration (FDA) for the Treatment of Spinal Muscular Astrophy : www.spinalmuscularatrophy.info

Les références pour en savoir plus

www.afm-telethon.fr  rubrique amyotrophie spinale

www.orphanet.fr rubrique amyotrophie spinale

Le blog du Groupe d'Intérêt SMA de l'AFM Téléthon